INTRODUCTION Diabetic foot ulcers are a chronic complication in patients with diabetes mellitus. They appear as a result of the combination of diabetic polyneuropathy and angiopathy, and in many cases require amputation of the affected extremity. Clinical trials have demonstrated that repeated local infiltration with Heberprot-P can improve healing of chronic diabetic foot ulcers. Although there is evidence of its effects as a granulation stimulator and on cell migration and proliferation, genetic control mechanisms explaining its anti-inflammatory and oxidative stress reduction properties are not yet thoroughly understood.
OBJECTIVE Analyze changes in expression of genes involved in healing after treatment of diabetic foot ulcers with Heberprot-P.
METHODS Biopsies were collected from diabetic foot ulcers of 10 responding patients before and after 2 weeks’ treatment with Heberprot-P (75-μg applied intralesionally 3 times per week). Total RNA was obtained and quantitative PCR used to determine expression of 26 genes related to inflammation, oxidative stress, cell proliferation, ngiogenesis and extracellular matrix formation. Genetic expression was quantified before and after treatment using REST 2009 v2.0.13.
RESULTS After treatment, there was a statistically significant increase in expression of genes related to cell proliferation, angiogenesis and formation of extracellular matrix (PDGFB, CDK4, P21, TP53, ANGPT1, COL1A1, MMP2 and TIMP2). A significant decrease was observed in gene expression related to inflammatory processes and oxidative stress (NFKB1, TNFA and IL-1A).
CONCLUSIONS Our findings suggest that Heberprot-P’s healing action on diabetic foot ulcers is mediated through changes in genetic expression that reduce hypoxia, inflammation and oxidative stress, and at the same time increase cell proliferation, collagen synthesis and extracellular matrix remodeling. The kinetics of expression of two genes related to extracellular matrix formation needs further exploration.
KEYWORDS Epidermal growth factor, EGF, diabetic foot ulcer, wound healing, quantitative real-time PCR, gene expression, Cuba
La úlcera del pie diabético es una de las principales complicaciones de la diabetes mellitus. Se ha demostrado que los diabéticos tienen una reducción de las concentraciones de los factores de crecimiento en sus tejidos, en particular del factor de crecimiento epidérmico. Esta reducción perjudica la cicatrización de las heridas, conduce a la cronicidad del trastorno y eventualmente a la amputación. La úlcera del pie diabético isquémico es la más difícil de tratar y tiene el mayor riesgo de amputación.
La inyección del factor de crecimiento epidérmico en los planos profundos y los bordes de la úlcera, estimula una respuesta farmacodinámica más eficaz del crecimiento del tejido de granulación y del cierre de la herida. El factor de crecimiento epidérmico que se inyecta en el nicho de la úlcera también puede asociarse con otras proteínas celulares externas al nicho, aumentando así la proliferación y la migración celular.
El Heberprot-P es un producto cubano novedoso, que contiene factor de crecimiento epidérmico humano recombinante para la infiltración perilesional e intralesional. Las evidencias muestran que acelera la curación de las úlceras profundas y complejas, tanto isquémicas como neuropáticas, y reduce las amputaciones relacionadas con la diabetes.
Los ensayos clínicos del Heberprot-P en pacientes con úlceras del pie diabético han demostrado que la infiltración local repetida de este producto puede mejorar la cicatrización de las heridas crónicas con seguridad y eficacia. Como resultado, el Heberprot-P se registró en Cuba en 2006 y en 2007 fue incluido en el Cuadro Básico de Medicamentos y aprobado para su comercialización. Su registro en otros 21 países ha permitido el tratamiento de más de 150 000 pacientes.
El Heberprot-P es el tratamiento único para las úlceras crónicas más complicadas y rebeldes, por lo general asociadas con el riesgo de amputación. La inyección local en úlceras diabéticas complejas ha demostrado una favorable relación riesgo-beneficio al acelerar la curación, reducir la recurrencia y atenuar el riesgo de amputación. La realización de otros ensayos y la extensión mundial del Heberprot-P brindarían la oportunidad de evaluar las potencialidades del producto para enfrentar una importante necesidad médica no satisfecha.
PALABRAS CLAVE úlcera del pie diabético, Heberprot-P, amputación, curación, necesidad médica insatisfecha, EGFhr, Cuba
